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药物详细合成路线

Name Imipenem;Imipemide(former USAN);MK-0787;Tienam
Chemical Name [5R-[5alpha,6alpha(R*)]]-6-(1-Hydroxyethyl)-3-[[2-[(iminomethyl)amino]ethyl]thio]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate
CAS 74431-23-5
Related CAS 64221-86-9 (anhydrous)
Formula C12H19N3O5S
Structure
Formula Weight 317.36633
Stage 上市-1985
Company Merck & Co. (Originator)
Activity/Mechanism Antibiotics, ANTIINFECTIVE THERAPY, Carbapenems
Syn. Route 3
Route 1
the condensation of 7-oxo-6-(1-hydroxyethyl)-3-(diphenoxyphosphate)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid p-nitrophenyl ester (i) with the bis(trimethylsilyl) derivative of 2-(iminomethylamino)ethanethiol (ii) in the presence of base gives p-nitrophenyl ester of mk-0787, protected with a trimethylsilyl group (iii), which is finally deprotected by hydrogenolysis.
List of intermediates No.
1,5-diiodopentane (i)
9h-fluoren-9-ylmethyl (2r)-2-(aminocarbonyl)-1-pyrrolidinecarboxylate (ii)
(2r)-1-[(2r)-2-amino-5-[(imino[[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4,4a,8a-tetrahydro-2h-chromen-6-yl)sulfonyl]amino]methyl)amino]pentanoyl]-2-pyrrolidinecarboxamide (iii)
Reference 1:
    reamer, r.a.; sletzinger, m.; hartner, f.w.; liu, t.; shinkai, i.; a direct transformation of bicyclic keto esters to n-formimidoyl thienamycin. tetrahedron lett 1982, 23, 47, 4903.

Route 2
by reaction of thienamycin (i) with methyl formimidate (ii) by means of naoh in water.
List of intermediates No.
2-[(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl acetate (i)
(ii)
Reference 1:
    christensen, b.g.; et al. (merck & co., inc.); derivatives of thienamycin and its isomers. de 2652679; fr 2332012; gb 1570990; nl 7612939 .
Reference 2:
    serradell, m.n.; castaner, j.; blancafort, p.; mk-0787. drugs fut 1980, 5, 3, 136.

Route 3
the reaction of (3r,5r,6s)-6-(1(r)-hydroxyethyl)-2-oxo-1-carbapenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (i) with diphenyl chlorophosphate by (ii) means of dmap and diea in dma/dichloromethane gives the enol phosphate (iii), which is condensed with 2-aminoethanethiol (iv) in dma to yield the 2-aminoethylsulfanyl derivative (v). the reaction of (v) with benzyl formimidate (vi) by means of diea in dma affords the intermediate p-nitrobenzyl ester (vii), which is finally hydrogenated with h2 over pd/c in water/isopropanol/n-methylmorpholine to provide the target imipemide.
List of intermediates No.
tert-butyl (5s,8r,11s,14r)-14-amino-5-[[((1s,2r)-1-[[((1r)-1-[(tert-butylsulfanyl)methyl]-2-[[(4r,5r)-2-(4-[2-[(hydroperoxymethyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl)-4-methyl-1,3-dioxan-5-yl]amino]-2-oxoethyl)amino]carbonyl]-2-hydroxypropyl)amino]carbonyl]-1 (iv)
2,2,2-trifluoro-n-[(1s)-1-[(2r)oxiranyl]-2-phenylethyl]acetamide (ii)
2-benzhydryl 1-benzyl (2s)-6-oxo-1,2-piperidinedicarboxylate (i)
Reference 1:
    kumar, y.; tewari, n.; rai, b.p. (ranbaxy laboratories ltd.); process for the preparation of imipenem. wo 0294828 .

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名亚胺培南(一水物);英文名Imipenem;Imipemide(former USAN);MK-0787;Tienam;CAS[74431-23-5]

 
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