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药物详细合成路线

Name Cilastatin sodium;Cilastatino;MK-791;L-642957
Chemical Name [R-[R*,S*(Z)]]-7-[(2-Amino-2-carboxyethyl)thio]-2-[[(2,2-dimethylcyclopropyl)carbonyl]amino]-2-heptenoic acid monosodium salt
CAS 81129-83-1
Related CAS 82009-34-5 (free acid)
Formula C16H25N2NaO5S
Structure
Formula Weight 380.44185
Stage 上市-1985
Company Merck & Co. (Originator)
Activity/Mechanism Carbapenems
Syn. Route 2
Route 1
the alkylation of ethyl 1,3-dithiane-2-carboxylate (i) with 1,5-dibromopentane (ii) by means of nah in dmf gives ethyl 2-(5-bromopentyl)-1,3-dithiane-2-carboxylate (iii), which is treated with nbs in acetonitrile water to open the dithiane ring yielding ethyl 7-bromo-2-oxoheptanoate (iv). hydrolysis of the ester group of (iv) with 50% hbr affords 7-bromo-2-oxoheptanoic acid (v), which is condensed with 2,2-dimethylcyclopropanecarboxamide (vi) in refluxing toluene giving 7-bromo-2-(2,2-dimethycyclopropanecarboxamido)-2-octenoic acid (vii). finally, this compound is condensed with l-cysteine (viii) by means of naoh in water.
List of intermediates No.
ethyl 3-[3-(3-amino-3-oxopropyl)-5-(4-fluorobenzyl)phenyl]propanoate (viii)
(2s,3r)-2-[[(2s,3s)-2-([(2s,3s)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino)-3-methylpentanoyl]amino]-3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy]butyric acid (i)
tert-butyl (1s)-1-isobutyl-3-methyl-2-oxo-3-butenylcarbamate (ii)
tert-butyl (1s)-3-methyl-1-[[(2r)-2-methyloxiranyl]carbonyl]butylcarbamate (iii)
(2s,3s)-2-[acetyl(methyl)amino]-n-((1s,2s)-1-[[((1s,2r)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy]-1-[[((1r)-3-methyl-1-[[(2r)-2-methyloxiranyl]carbonyl]butyl)amino]carbonyl]propyl)amino]carbonyl]-2-methylbutyl)-3-methylpentanamide (iv)
(2s,3r)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-2-[[(9h-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]butyric acid (v)
(2s,3r)-2-[[(2s,3s)-2-([(2s,3s)-2-[acetyl(methyl)amino]-3-methylpentanoyl]amino)-3-methylpentanoyl]amino]-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]butyric acid (vi)
(2s,3s)-2-[acetyl(methyl)amino]-n-((1s,2s)-1-[[((1s,2r)-2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-1-[[((1r)-3-methyl-1-[[(2r)-2-methyloxiranyl]carbonyl]butyl)amino]carbonyl]propyl)amino]carbonyl]-2-methylbutyl)-3-methylpentanamide (vii)
Reference 1:
    graham, d.w.; rogers, e.f.; kahan, f.m. (merck & co., inc.); 2-(cyclopropanecarboxamido)-alkenoic acids, their esters and salts, and antibacterial compositions comprising the same a thiennamycin-type compound. ep 0048301 .
Reference 2:
    castaner, j.; serradell, m.n.; cilastatin. drugs fut 1984, 9, 5, 320.

Route 2
the condensation of 7-chloro-2-oxoheptanoic acid ethyl ester (i) with (s)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxamide (ii) by means of tsoh in refluxing toluene gives (s)-7-chloro-2-(2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido)-2-heptenoic acid ethyl ester (iii), which is hydrolyzed in aq. naoh to yield the corresponding carboxylic acid (iv). finally, this compound is condensed with (r)-cysteine (v) by means of naoh in water to afford the target cilastatino.
List of intermediates No.
ethyl 3-[3-(3-amino-3-oxopropyl)-5-(4-fluorobenzyl)phenyl]propanoate (v)
Reference 1:
    tyagi, o.d.; kumar, y.; srivastava, t.k. (ranbaxy laboratories ltd.); process for the preparation of cilastatin. wo 03018544 .

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名西司他丁钠;英文名Cilastatin sodium;Cilastatino;MK-791;L-642957;CAS[81129-83-1]

 
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