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药物详细合成路线

Name Tiotropium bromide;BA-679-BR;Spiriva HandiHaler;Spiriva
Chemical Name (1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-Hydroxy-2,2-di(2-thienyl)acetoxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0(2,4)]nonane bromide
      6beta,7beta-Epoxy-3alpha-[2-hydroxy-2,2-di(2-thienyl)acetoxy]-8,8-dimethyl-1alphaH,5alphaH-tropanium bromide
CAS 136310-93-5
Related CAS 186691-13-4 (cation), 139404-48-1 (hydrate)
Formula C19H22BrNO4S2
Structure
Formula Weight 472.42349
Stage 上市-2002
Company Boehringer Ingelheim (Originator), Nippon Boehringer Ingelheim (Originator), Pfizer (Marketer)
Activity/Mechanism Chronic Obstructive Pulmonary Diseases (COPD), Treatment of, RESPIRATORY DRUGS, Muscarinic M3 Antagonists
Syn. Route 2
Route 1
the grignard condensation of oxalic acid dimethyl ester (i) with 2-thienylmagnesium bromide (ii) gives 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetic acid methyl ester (iii), which is submitted to transesterification with scopine (iv) catalyzed by na or naoet, providing the corresponding ester (v). finally, (v) is quaternized with methyl bromide in dichloromethane/acetonitrile.
List of intermediates No.
tert-butyl (3s,5r,6r,7s,8s)-3,5,7-trihydroxy-4,4,6,8-tetramethyl-10-undecenoate (ii)
3-hydroxy-2-(4-pyridinyl)-1h-inden-1-one (i)
4-cyanopyridine; pyridine-4-carbonitrile; isonicotinic acid nitrile; isonicotinonitrile; iso-nicotinonitrile (iii)
4-pyridinecarboximidamide (iv)
diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)malonate (v)
Reference 1:
    banholzer, r.; bauer, r.; reichl, r. (boehringer ingelheim gmbh; boehringer ingelheim pharma kg); thienylcarboxylic acid ester of aminoalcohols, their quaternary products, their preparation and use of the cpds.. de 3931041; ep 0418716; jp 1993502438; us 5610163; wo 9104252 .
Reference 2:
    norman, p.; rabasseda, x.; castaner, j.; graul, a.; tiotropium bromide. drugs fut 2000, 25, 7, 693.

Route 2
the transesterification of 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetic acid methyl ester (i) with endo-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-6-octen-3-ol (ii) gives the corresponding ester (iii), which is epoxidated with v2o5 and h2o2 to yield the epoxy compound (iv). finally, this compound is quaternized with methyl bromide as usual.
List of intermediates No.
4-cyanopyridine; pyridine-4-carbonitrile; isonicotinic acid nitrile; isonicotinonitrile; iso-nicotinonitrile (i)
diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)malonate (iv)
Reference 1:
    banholzer, r.; luettke, s.; meissner, h.; graulich, m.; mathes, a.; specht, p.; broeder, w. (boehringer ingelheim pharma kg); method for producing the anticholinergic agent tiotropium bromide. de 10064816; wo 0251840 .

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名噻托溴铵;英文名Tiotropium bromide;BA-679-BR;Spiriva HandiHaler;Spiriva;CAS[136310-93-5]

 
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