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药物详细合成路线

Name NKP-608
Chemical Name (2R,4S)-N-[1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)benzoyl]-2-(4-chlorobenzyl)piperidin-4-yl]quinoline-4-carboxamide
CAS 177707-12-9
Related CAS
Formula C31H24ClF6N3O2
Structure
Formula Weight 619.99923
Stage II 期临床
Company Novartis (Originator)
Activity/Mechanism Antidepressants, Anxiolytics, Mood Disorders, Treatment of, PSYCHOPHARMACOLOGIC DRUGS, Tachykinin NK1 Antagonists
Syn. Route 1
Route 1
alkylation of methyl [1-(4-chlorobenzyl)but-3-enyl]carbamate (i) with chloromethyl ethyl ether in the presence of nah afforded carbamate (ii). cyclization of (ii) using chlorosulfonic acid in acetonitrile gave the trans-acetylamino piperidine (iii). after removal of the carbamate group of (iii) with hbr in hoac, the racemic piperidine (iv) was resolved by acylation with (s)-o-acetylmandelic acid chloride (v), followed by recrystallization of the desired diastereoisomer (vi). hydrolysis of (vi) with aqueous hcl furnished the chiral amino piperidine (vii), which was selectively protected with benzaldehyde (viii) at the primary amino group as the corresponding benzaldimine (ix). condensation of piperidine (ix) with 3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride (x) followed by acid hydrolysis of the benzaldimine function produced the amino amide (xi). this was finally coupled with quinoline-4-carbonyl chloride (xii), yielding the title compound.
List of intermediates No.
methyl 3-[5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1h-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-7-yl]propanoate (viii)
tert-butyl(dimethyl)silyl [4-(2-propynyl)cyclohexyl]methyl ether; tert-butyl(dimethyl){[4-(2-propynyl)cyclohexyl]methoxy}silane (x)
4-(2-propynyl)cyclohexanecarboxylic acid (i)
methyl 4-(2-propynyl)cyclohexanecarboxylate (ii)
(z)-3-(4-aminophenyl)-1-{4-[(2-methyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl}-3-phenyl-2-propen-1-one (iii)
4-((z)-3-{4-[(2-methyl-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl}-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl)benzenediazonium chloride (iv)
1-(3,5-difluorophenyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine (v)
4-(4-amino-2,6-difluorophenyl)-1-benzyl-4-piperidinol (vi)
4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorophenylamine; 4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluoroaniline (vii)
benzyl 4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorophenylcarbamate (ix)
(5r)-3-[4-(1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-3,5-difluorophenyl]-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one (xi)
Reference 1:
    ofner, s.; veenstra, s.j.; schilling, w. (novartis ag); aroyl-piperidine derivs.. ca 2160444; ep 0707006; jp 1996176145; us 5965562 .

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名NKP-608;英文名NKP-608;CAS[177707-12-9]

 
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