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药物详细合成路线

Name Aspoxicillin;TA-058;Doyle
Chemical Name N4-Methyl-D-aspariginylamoxicillin;6beta-[2(R)-[2(R)-Amino-4-(methylamino)-4-oxobutyramido]-2-phenylacetamido]penicillanic acid
CAS 63358-49-6
Related CAS 63329-59-9 (stereoisomer)
Formula C21H27N5O7S
Structure
Formula Weight 493.54264
Stage 上市-1987
Company Merck KGaA (Originator), Tanabe Seiyaku (Originator), Esteve (Licensee), Orion Pharma (Licensee)
Activity/Mechanism Antibiotics, ANTIINFECTIVE THERAPY, Penicillins
Syn. Route 2
Route 1
the reaction of 2-amino-3-(n-methylcarbamoyl)propionic acid (i) with 2-nitrophenylsulfonylchloride (ii) by means of k2co3 in thf gives 2-(2-nitrophenylsulfonylamino)-3-(n-methylcarbamoyl)propionic acid (iii), which is esterified with n-hydroxysuccinimide (iv) by means of dicyclohexylcarbodiimide in thf yielding the corresponding n-succinimido ester (v). the condensation of (v) with amoxicillin [6-[alpha-amino-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetylamino]penicillanic acid] (vi) by means of triethylamine in thf-chcl3 affords 6-[alpha[2-(2-nitrophenylsulfonylamino)-3-n-methylcarbamoylpropionamido]-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanic acid (vii). finally, the sulfonic group is eliminated by treatment with thiobenzamide (a) in ethanol-thf.
List of intermediates No.
(3r,4s)-4-[(1s)-2,2-dimethylcyclopropyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-[(triisopropylsilyl)oxy]-2-azetidinone (iv)
tert-butyl (2r)-3-cyano-2-methylpropylcarbamate (i)
tert-butyl (2r)-4-amino-2-methylbutylcarbamate (ii)
(2r)-2-methyl-1,4-butanediamine; (2r)-4-amino-2-methylbutylamine (iii)
(v)
(vi)
(vii)
n-(tert-butyl)-n-[(e)-(1-methyl-16-azatetracyclo[7.6.1.0(2,7).0(10,15)]hexadeca-2,4,6,10,12,14-hexaen-16-yl)methylidene]amine; 2-methyl-n-[(e)-(1-methyl-16-azatetracyclo[7.6.1.0(2,7).0(10,15)]hexadeca-2,4,6,10,12,14-hexaen-16-yl)methylidene]-2-propanamine (a)
Reference 1:
    kawazu, m.; et al. (tanabe seiyaku co., ltd.); penicillins and processes for preparing the same. de 2638067; fr 2323384; nl 7610151; us 4053609 .
Reference 2:
    castaner, j.; blancafort, p.; serradell, m.n.; ta-058. drugs fut 1980, 5, 3, 151.

Route 2
compound (vii) can also be obtained by condensation of 6-aminopenicillanic acid (viii) with the n-succinimido ester of alpha-[2-(2-nitrophenylsulfonylamino)-3-(n-methylcarbamoyl)propionamido]-alpha-(4-hydroxyphenyl)acetic acid (ix). finally, the sulfonic group of (vii) is eliminated by treatment with thiobenzamide (a) in ethanol-thf.
List of intermediates No.
(vii)
n-(tert-butyl)-n-[(e)-(1-methyl-16-azatetracyclo[7.6.1.0(2,7).0(10,15)]hexadeca-2,4,6,10,12,14-hexaen-16-yl)methylidene]amine; 2-methyl-n-[(e)-(1-methyl-16-azatetracyclo[7.6.1.0(2,7).0(10,15)]hexadeca-2,4,6,10,12,14-hexaen-16-yl)methylidene]-2-propanamine (a)
(3r,4s,5r)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2,3,4-furantriol (ix)
[(2r,3r,4r)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-methoxytetrahydro-2-furanyl]methyl benzoate (viii)
Reference 1:
    kawazu, m.; et al. (tanabe seiyaku co., ltd.); penicillins and processes for preparing the same. de 2638067; fr 2323384; nl 7610151; us 4053609 .
Reference 2:
    castaner, j.; blancafort, p.; serradell, m.n.; ta-058. drugs fut 1980, 5, 3, 151.

来源:药化网

作者:药化小编

摘要:本文合成路线介绍的是药物中文名阿朴西林;英文名Aspoxicillin;TA-058;Doyle;CAS[63358-49-6]

 
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