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干货 | EMA对制剂中抗氧剂和抑菌剂的研究要求
2020-11-19 08:55:00 来源:药通社 浏览:126
欧洲药品管理局(EMA)在《药品注册上市许可申请材料中对辅料的要求》(Guideline on Excipients in the dossier for application for marketing authorisation of a medicinal product)中,抗氧剂和抑菌剂是单独列出,严格要求的。抗氧剂是通过延迟活性物质和其他辅料的氧化来提高药物的稳定性,而抑菌剂是防止药物在使用条件下产生的微生物增殖。两类辅料的这些特性归因于某些化学基团,这些化学基团通常对活细胞有害,在临床使用时可能会带来一定的风险。因此,除非十分必要,否则应尽量避免使用抗氧剂和抑菌剂。特别是对于儿科用药,更应把抗氧剂和抑菌剂的用量控制在可接受的最低水平。
对于每一种抗氧剂和抑菌剂而言,申报资料中都应该包括:
(1)使用的理由和用量的合理性
(2)安全性和有效性的证明
(3)药品生产过程中的控制方法(不适用于增效剂,如依地酸二钠)
(4)在打开和未打开容器中的存贮水平
(5)在药品标签上注明详细信息
抗氧剂或抑菌剂的安全性应通过文献和/或实验数据来支持,除非抗氧剂或抑菌剂是众所周知的并且通常以相同的浓度和相同的给药途径使用。
对于抗氧剂,文件将其分为三类,分别是真正的抗氧剂、还原剂和抗氧增效剂。如下表:
氧化降解是药物降解最常见的途径。氧化剂的来源一般是占空气中约21%的氧气。空气中的氧气被激活成多种超氧阴离子自由基、羟基自由基等多种自由基,催化药物的自氧化反应。而自由基介导的自氧化往往受具有氧化还原活性的过渡金属离子催化,有时还和光照有关。在理论上,只要将最终制剂产品中的残氧量驱除到零,自然也就不会再存在氧化反应,API也就不会降解,抗氧剂也就没有了存在的意义。但是生产设备的驱氧能力毕竟有限,因此对于某些不稳定的药物,还是有必要添加一定量的抗氧剂。需要注意的是,添加抗氧剂的用量必须经努力而达到的最小用量,而不能用于掩盖配方瑕疵或包装缺陷。
制剂产品放行标准应包括所含的抗氧剂鉴别测试和含量测试,并符合可接受标准和限度。适当时,抗氧剂水平在其货架期内均被定量测定。如果在制剂生产中使用了抗氧剂,而所拟质量标准并不包括对抗氧剂的检测和含量测试,则放行限度应根据批数据进行论证,或提供一个合理的论证。必要时,应根据受控条件下稳定性试验情况来论证指定限度的充分性,以保证有足够的抗氧剂保留在制剂中,能在整个货架期和所拟的使用期间一直对制剂起到保护作用。 
对于抑菌剂,文件中提到其更多地应用到多剂量制剂中。尤其是那些含水的制剂,如口服溶液、混悬液和乳剂,外用溶液,重复使用的膏剂和无菌制剂(例如注射用多剂量制剂和滴眼液),最容易受到污染。抑菌效果会因为抑菌剂化学结构、浓度,制剂的化学和物理特性(尤其是pH值)和初始的微生物污染水平不同而不同。包装设计和产品存贮温度也会影响抑菌剂活性。因此,抑菌剂的抑菌效果,应在产品研发期间,以及拟定的货架期结束时进行测试。
与抗氧剂类似,不论任何情况,抑菌剂的存在都不应该代替GMP要求。制剂产品放行标准应包括所含的抑菌剂的鉴别测试和含量测试,并符合可接受标准和限度。制剂的货架期质量标准中也应包括抑菌剂的限度。
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