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药物筛选:Big is beautiful?
2021-04-01 09:05:34 来源:药融圈 浏览:126

2019年全球制药市场规模为13285亿美元,预计2020年将达到13924亿美元,保持匀速发展的态势。中国是仅次于美国的全球第二大制药市场,2020年规模达到2648亿美元,接近美国的二分之一,而创新药市场规模仅为美国的十分之一。随着国家对具有临床疗效尤其是未满足临床用药需求的创新药常态化鼓励,越来越多的传统药企及生物技术公司加入到创新药的研发中,掀开了中国新药研发的大幕。

但纵观中国当前新药研发现状,同质化及结构新颖性不足造成了严重的研发资源浪费。具体地,多数企业的创新仍停留在容易获得“结果”的项目上,与解决未满足临床用药需求的最终目的相差甚远。虽然中国制药行业依托化学能力在早期药物发现上具有优势,但单纯的药化经验及合成技术并不能解决早期药物发现效率低的问题,在高价值的靶点上我们无法做出有效的突破。

因此,作为创新药研发的起点,新结构的发现需要我们给予重视。因为结构就像基因一样,很大程度决定了这个项目未来能走多远,高质量的活性化合物将会缩短药物探索的时间,提高后续临床试验的成功率。

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图1 新药研发不同阶段(数据来源:Tufts Center、《药物发现总论》)

对于新结构的渴望贯穿整个药物发现史,无论是自然界发现还是人工合成,我们都在寻找更大的可能空间。

上世纪九十年代,组合化学的出现改变了传统获取新结构化合物的方式,结合高通量筛选技术能够对更大新结构空间进行探索。化合物库量级延伸至百万,当时普遍认为“难成药”的靶点找到了能起调节作用的新结构,缓解了未满足临床的用药需求。2010年,DNA编码化合物库技术、人工智能、PROTAC及基因编辑等新技术与高通量筛选技术、基于片段的药物设计(FBDD)及基于结构的药物设计(SBDD)等传统技术共同搭建起现代新药研发的基石。

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图2 常见新药发现技术信息

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笔者认为,无论何种新药筛选技术,核心诉求都在于寻找更大的新结构空间。

以小分子为例,目前行业公认的类药小分子化学空间数量级为1060,而人类已探索过的类药小分子数量仅达到人脑神经元的数量级,尚不足整个新结构空间的五分之一。在所有已被发现的与人类疾病有关的靶标中,有超过一半的靶标被认为很难依靠符合Lipinski的“类药五规则”的传统小分子药物来调节,如蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白酶、某些激酶以及转移酶和异构酶等。这些难以药物靶向的靶标通常具有大的、无特征的、高度亲脂性或高度极性和高柔性的结合位点。寻找细胞内难以药物靶向的具有口服生物利用度的药物是一项艰巨的任务,通常需要在“类药五规则”以外的未知结构空间中发现相应的新结构。

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图3 各种药物发现方式所能涉及的化合物库数量级(药融圈团队制图)

Big is beautiful?Big is beautiful!

化合物库数量级越大,意味着发现结构新颖、活性高的先导化合物的机会越多。在从百万结构空间迈向万亿结构空间的征程中有两个技术足够亮眼:肽发现化合物库技术及DNA编码化合物库技术。他们分别在多肽和小分子领域实现了结构空间质的飞跃,可扩展至万亿规模,为现有靶点提供充足的“弹药”用于筛选。甚至在“难成药”靶点方面(如蛋白与蛋白相互作用靶点)也展现出传统技术无可比拟的优势。

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DNA编码化合物库技术:破解“难成药”靶点显奇招

DNA编码化合物库技术(DEL)利用DNA片段作为记录化合物结构信息的条形码,基于组合化学及分子生物学原理合成包含数以亿计的分子库。其中每个分子都由一条独特的DNA序列进行编码,从而解决了组合化学混合物筛选溯源的难题,同时发挥了组合化学合成海量化合物的优势,极大扩展了新结构空间。

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图4 传统技术与DEL技术存储/筛选模式(药融圈团队制图)

巨型化合物库只需基于亲和力的筛选便可获得高潜力苗头化合物,即将活性靶点蛋白和DNA编码化合物库进行孵育,亲和力强的化合物与蛋白结合,亲和力弱或不结合的化合物被洗脱。由于化合物结构与DNA编码信息一一对应,可通过高通量测序技术获得高亲和力化合物的构效关系图(SAR),基于SAR图可挑选或者进一步优化苗头化合物。虽然DNA编码化合物库技术的优势在于针对全新靶点发现新颖的化学结构,但值得一提的是,基于该技术的原理,也可对已知结构化合物进行快速优化或者改良得到目标产物,为me-better药物的研发提供了更加快捷的途径。

目前市场上公开已知容量最大的小分子库为成都先导的超10000亿的小分子化合物库。通过使用 DEL 技术,一方面可以创建出数量惊人的化合物(混合物)分子库,另一方面扩展了筛选化合物的数量,降低了对生物靶点的使用量和筛选成本,加速了苗头化合物发现过程,目前公开的数据表明其在筛选成功率上可达70%。

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图5:DNA 编码化合物库的筛选示意图(来源:成都先导招股说明书)

巨型种子库带来的是新结构还是废液桶里的产物?

笔者在查阅资料时发现一则验证性实验,该实验从成都先导的DNA编码化合物库中随机挑选100万化合物与DrugBank数据库[MW≤650 Da]中已上市和在研化合物从理化性质和分子指纹图谱进行比较得到下图。从图中我们可以直观地看到DNA编码化合物库技术将结构空间极大扩展并覆盖了现有认知的结构,佐证了开发巨型种子库用于新药筛选的可行性。

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红色:成都先导的DNA编码化合物库的小分子空间分;蓝色:正在进行研究的药物空间分布;绿色:已经上市的药物空间分布。

图6 数据来源:成都先导官网


肽发现化合物库技术:十万亿筛选成为可能

肽发现化合物库技术(Peptide Discovery Platform System,PDPS)是一种针对多肽的建库及筛选技术,它与DEL技术筛选底层逻辑相似,利用DNA片段携带的结构信息标记对应的多肽以便溯源。公开文献显示其规模可达十万亿,远远超过了现存的化合物库规模。其核心技术包括三部分:Flexizyme 及肽翻译技术,环化及修饰技术与PD 展示技术。

具体地,这项技术需要先准备一个巨大的DNA库(案例中数量超过10万亿),然后将其翻译成被相应DNA标记的多肽化合物库。筛选开始后,被DNA标记的化合物将与目标靶点进行亲和力结合筛选,能够与靶点通过亲和力结合的结构被留下,反之则被洗脱。几轮筛选后,再通过PCR技术鉴定最有效的结合物结构,以获得最佳的苗头化合物。在研发成功率上,日本的Peptidream公司在文献中披露使用PDPS技术发现苗头化合物的成功率超过90%,其中包括“难成药”靶点。

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图7 PDPS技术筛选示意图(来源:Med Res Rev 16,3-50(1996))

通过上述步骤可快速收集肽库的结构-亲和关系数据,并根据需要合成额外的肽库,进一步扩大可用衍生物的范围。通过结合性试验进行初步的hits验证,然后进行体外活性的验证可提高药物发现的效率。相似的,数以亿计的筛选数据能够形成完整的构效关系图谱,经过多轮优化能够相较传统技术获得更有效的目标结构。

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图8 通过PDPS建立SAR的过程


巨型新药种子库已得到市场认可

阿斯利康的科学家统计了近几年发表在《Journal of Medicinal Chemistry》的66篇新药研发类文章以探讨常用的药物发现策略,总结出5种常用的技术,包括基于已知结构化合物的衍生物方法、随机高通量筛选、基于结构的药物设计、基于片段的先导化合物发现及DNA编码化合物库筛选。其中,以DNA编码化合物库技术为代表的巨型化合物库技术是新药研发中的新兴技术之一,在过去几年时间里取得了巨大发展,受到国内外大药企及投资人的青睐,被誉为创新药物的“种子库”。据统计,全球销售额前20的药企中有19家通过合作研发,并购标的等方式利用DNA编码化合物库技术或肽发现化合物库技术进行新药研发。

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图9 全球外公布合作项目数量及所属企业

(来源:网络公开信息整理,华安证券研究所)

在巨型化合物库技术领域,日本的PeptiDream是多肽领域较成功的案例,2013年在日本上市,目前市值370亿人民币(2021/3/8数据),上市以来股价稳步上升,与BMS,安进,GSK,礼来以及赛诺菲等大型药企均保持良好合作。中国的成都先导则在小分子领域是隐形的冠军,其拥有全球最大的小分子化合物库,公开规模超过10000亿容量。其合作伙伴包括辉瑞、强生、默沙东、基因泰克以及武田等跨国药企和生物技术公司。2020年4月成都先导在上交所科创板上市,目前市值122.69亿人民币(2021/3/8数据),作为同一方向两个不同赛道公司,未来成都先导或将有进一步增长的空间。

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图10 PeptiDream 2013-2020年重大事件与股价图关系

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对未知分子结构空间的探索或将成为未来新药研发的主流方向

在中国对新药持续高涨的热情及研发能力不足的时代大背景下,新结构发现作为新药研发的首要环节是价值链中的关键所在。不论是生物药还是小分子药物,拥有巨型“新药种子库”的科技型企业手握通往未来的钥匙,相对于普通新药研发企业来说具备更快更强的“批量产出”能力,例如Peptidream同时拥有117条产品线,而成都先导也具备每年申报一个储备一批的能力。当技术足够成熟以及结构空间足够广阔的时候,我们预测未来药物的早期研发或将像钓鱼一样简单,您只需选择感兴趣的“鱼饵”,而不必花费巨资修建“鱼塘”。

星辰大海,新药可期。

参考资料:

药融云数据,www.pharnexcloud.com;

中国报告网,http://data.chinabaogao.com/yiyao/2020/119520JH020.html;

成都先导官网,https://www.hitgen.com/;

日本Peptidream官网,https://www.peptidream.com/;

成都先导招股书等等



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