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以患者需求为导向,Alkermes玩转505(b)(2)并拓展肿瘤免疫平台
2021-08-04 08:58:12 来源:药融圈 浏览:267

注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及)。因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。



Alkermes Public Limited Company 是一家全面整合的全球性生物制药公司,应用其专业的科学知识和专有技术,创新开发可以提高患者疗效的药物。公司专注于中枢神经系统(CNS)疾病,如精神分裂症、抑郁症、成瘾、多发性硬化症、肿瘤疾病等等。


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该公司成立于1987年,并于2011年9月与爱尔兰都柏林大型制药公司Elan Corporation plc的前药物制剂和制造部门Elan Drug Technologies(EDT)合并,合并后公司总部从美国马萨诸塞州迁至爱尔兰都柏林,目前在美国马萨诸塞州沃尔瑟姆设有研发中心,在爱尔兰阿斯隆和美国俄亥俄州威尔明顿设有制造工厂。


Alkermes & 505(b)(2)


克服增重的精神分裂症药物


精神分裂症是一种复杂的、异质性的行为和认知综合征,据统计,全球约有0.3%至0.7%的人在一生中会被诊断为精神分裂症。虽然科学家已经对精神分裂症开展了大量研究,但该病的确切病因尚未明确,目前治疗以抗精神病药物联合心理治疗、社会支持、康复治疗为主。


2021年6月1日,Alkermes宣布,美国FDA已批准其新药Lybalvi(ALKS 3831,奥氮平/samidorphan复方制剂)的上市申请,用于治疗成人精神分裂症和双相情感障碍I型(bipolar I disorder)。该药是一款每日口服一次的非典型抗精神病药物,是由一种成熟的抗精神病药物奥氮平(olanzapine)和新分子实体samidorphan组成的复方双层片剂


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由于奥氮平(olanzapine)的一个主要副作用是会显著增加患者的体重,从而增加代谢类疾病的风险,而samidorphan是一种阿片受体拮抗剂,能够减轻奥氮平带来的体重增加。因此该药物能在维持奥氮平疗效的同时,减轻患者体重增加的副作用,降低代谢异常风险。Alkermes表示,预计将在2021年第四季度为患者提供Lybalvi,并预计该药物2021年的销售额将不超过1千万美元。


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Olanzapine(左)与Samidorphan(右)的分子结构


值得一提的是,该药物是经由FDA的505(b)(2)新药申请途径获批上市。1984年,美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman 修正案)将505(b)(2)正式纳入美国联邦食品、药品和化妆品法,旨在避免重复已经开展的相关研究。“他山之石,可以攻玉”——该途径是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请,允许申报者使用参照药物的已有数据和文献提交申请,包括新适应症、新剂型、新释药途径、新复方、新原料药、已上市药物的前药等。Lybalvi(奥氮平/samidorphan)即为已上市药物奥氮平(olanzapine)结合新分子实体(New Molecular Entity)阿片受体拮抗剂samidorphan的新复方(New Combination)。


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来源:药融云数据库(www.pharnexcloud.com)



降低肠道副作用的多发性硬化症药物


Alkermes的另一款新药Diroximel fumarate也是通过505(b)(2)途径于2019年10月29日获批上市,用于治疗复发型多发性硬化症(RMS)。(相关阅读:多发硬化症再获新药,Alkermes富马酸二甲酯升级版获批)Diroximel fumarate是Biogen的已上市药物Tecfidera(dimethyl fumarate,富马酸二甲酯)的“升级版”,是一款每日口服2次,控释剂型的富马酸单甲酯(MMF)前药,可在体内快速转化为MMF,MMF具有免疫调节和神经保护作用。数据显示,Diroximel fumarate显著降低了多发性硬化症患者的胃肠道副反应。


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Diroximel fumarate分子结构


Biogen在2017年11月与Alkermes达成协议,成为Diroximel fumarate在全球的开发和商业化伙伴,因此Diroximel fumarate目前以VUMERITY的商品名由Biogen销售。根据协议,Biogen向Alkermes支付了1.448亿美元的许可收入,以及520万美元的研发收入,共计1.5亿美元的里程碑付款。据Biogen财报披露,该药物2021年第一季度业绩为7400万美元。


药融云数据(www.pharnexcloud.com)显示VUMERITY(Diroximel fumarate)申报类型为Type 2 -新活性成分(New Active Ingredients)。


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来源:药融云数据库


据悉,目前FDA通过505(b)(2)批准的药品数量已超过原创新药申请途径505(b)(1)。在国内,505(b)(2)对应的是我国化学药品新注册分类2类,即改良型新药,指在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化,且具有明显临床优势的药品。在仿制药竞争加剧,创新药高投入、高风险的背景下,改良型新药或将是另一片蓝海。6月17-18日,药融圈与药融云联合主办“第一届改良型新药趋势及技术峰会”,与业界同仁共同探讨了改良型新药研发及全球申报常见的问题等,详情可点击:改良型新药趋势及技术大会丨且看群雄,论药雾都



长效缓释制剂


除了上述两款药物,Alkermes还有多款产品通过505(b)(2)新药申请途径获批上市,如“海洛因及酒瘾克星”Vivitrol(naltrexone,纳曲酮注射用缓释悬液)就是口服纳曲酮的剂型改良版,也是首个只需一月注射1次的治疗酒精依赖的缓释微球制剂;精神分裂症药物Aristada(aripiprazole lauroxil,月桂酰阿立哌唑)是大冢制药明星产品Abilify(阿立哌唑)的前药,Alkermes利用前药做文章令大冢制药措手不及,并将其开发为长效注射剂,成为一大亮点。


优秀的“改良版”与“升级版”药物离不开Alkermes的核心技术平台,除了改良型新药,公司还同时布局了一些创新平台及候选药物。



技术平台 & 研发管线


Alkermes具有2个研发平台和4项核心技术。突触功能障碍平台旨在改善突触的结构、功能和环境,在多种神经和精神疾病中,突触完整性和功能的改善有可能减缓疾病进展并保持认知和功能能力;免疫肿瘤学平台旨在利用免疫系统来对抗癌症,公司正在开发基于细胞因子的疗法,以增强免疫系统对肿瘤的杀伤力,并消除肿瘤微环境中的免疫抑制;长效注射技术套件能够在特定时间段内以受控速率将小分子和复杂的大分子逐渐释放到体内,这些技术包括Medisorb®、LinkeRx®和NanoCrystal®服控释技术是一种可定制的口服固体给药技术,包括口服缓释、速释、脉冲释放和计时给药,能够定制药物释放曲线和剂型;蛋白质工程技术用于开发具有抗癌潜力的新型细胞因子;分子设计工具箱利用分子动力学模拟、量子化学计算、人工智能和专有机器学习模型,来支持小分子和生物制剂项目。


根据药融云数据(www.pharnexcloud.com)以及Alkermes官方公布,除去新近获批的精神分裂症药物Lybalvi(奥氮平/samidorphan),公司还有8款候选药物在研,分布于神经科学及肿瘤学领域,大部分处于早期开发阶段。


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图源:Alkermes(更新至2021年7月28日)


Nemvaleukin alfa


Nemvaleukin alfa(Nemvaleukin,研发代号ALKS 4230)是Alkermes开发的一种白细胞介素-2(IL-2)变体免疫疗法,是一种由IL-2和高亲和力IL-2α受体链组成的新型、研究性融合蛋白,旨在选择性增强能够杀死肿瘤的免疫细胞,同时避免免疫抑制细胞的激活。1/2期研究初步评估了静脉注射和皮下注射Nemvaleukin作为单药治疗和与pembrolizumab(帕博利珠单抗)联合治疗难治性晚期实体瘤患者的疗效。2021年6月4日,Alkermes在2021年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上展示了Nemvaleukin Alfa的最新研究数据。


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图源:Alkermes


在名为ARTISTRY-1的1/2期临床试验中,主要评估静脉注射Nemvaleukin单药治疗或与pembrolizumab(帕博利珠单抗)联用的安全性与疗效。


单药治疗队列纳入了以往接受过免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,CPI)治疗的黑色素瘤和肾细胞癌患者。(数据截至2021年3月19日除非另有说明)



黑色素瘤单药治疗队列:在30例可评估患者中,24例患者继续进行研究,其中13例患者转入联合治疗队列。


转移性黏膜黑色素瘤:

6例患者中有2例达到部分缓解(PR)(1名未经证实)。已证实部分缓解的患者表现出持久和深化的反应,并且已经接受了74周的治疗。


皮肤黑色素瘤:

截至2021年5月3日,在18例可评估患者中有2例达到部分缓解(1例未经证实,1例有待证实)。


21例患者病情稳定(SD)。



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肾细胞癌单药治疗队列:在20例可评估患者中,12例继续进行研究,其中6例转入联合治疗队列。


2例患者达到部分缓解(截至2021年5月3日,1例患者有待证实),10例患者病情稳定。



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联合治疗队列纳入了未批准PD-1/L1治疗的肿瘤患者、经批准可使用PD-1/L1治疗的肿瘤患者(先前接受或未接受过PD-1/L1治疗)、肿瘤异质性队列的患者、从单药治疗队列转入的患者。(数据截至2021年5月3日除非另有说明)



在联合治疗队列纳入的100例可评估患者中,观察到19例客观缓解


未批准PD-1/L1治疗队列的14例可评估卵巢癌患者中,有1例完全缓解(CR)、3例部分缓解(PR)(1例未经证实)和6例病情稳定(SD)。截至数据截取时,4例有客观缓解的患者中已有3例接受了超过一年的联合治疗并继续接受治疗。


经批准可使用PD-1/L1治疗队列的4例可评估宫颈癌患者中,有2例获得了部分缓解(1例待证实)。截至数据截取时,4例可评估患者中有3例继续接受治疗。

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