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这儿有对年度最佳CP待磕!mRNA & LNPs
2021-09-02 08:53:12 来源:药通社 浏览:134

注:本文不构成任何投资意见和建议;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及);因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。

声明:因水平有限,错误不可避免,或有些信息非最及时,欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及);本文不构成任何投资建议。

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导读:从2019年12月到今天,人类与新冠病毒的战争仍然在持续。治疗新冠,重回没有病毒的日子,是全世界人民共同的期盼。因此,尽快研发出安全有效的新冠疫苗十分重要。

而说起最近最火的疫苗,那就非mRNA疫苗莫属了!
那么什么是mRNA疫苗,它和传统的疫苗有什么不同呢?
mRNA疫苗VS传统疫苗
所有疫苗的工作原理归根到底都是通过诱导免疫系统产生免疫反应来达到阻断病毒的目的。
传统的疫苗(减毒病原体、灭活病原体或蛋白质亚基)是由小剂量或灭活的整个致病生物体或其产生的蛋白质组成,将其导入人体,激发免疫系统作出反应。也就是说传统疫苗中包含诱导免疫反应的实际抗原。
mRNA疫苗属于新型疫苗,与传统疫苗相比mRNA疫苗中不包含诱导免疫反应的实际抗原。它的原理是通过为宿主细胞提供可以编码产生蛋白质的mRNA,让宿主细胞自行识别并产生蛋白质,从而诱导免疫反应发生。单从理论上讲,mRNA疫苗可以满足所有遗传信息的要求,以编码和表达各种不同类型的蛋白质。但是mRNA疫苗带来的改变并不会被分裂产生的新细胞继承,也不会遗传至下一代个体中。
mRNA疫苗=mRNA+载体
1.mRNA
mRNA(Messenger RNA),即信使RNA,作为决定身体机能的遗传数据库DNA和构成生命有机体蛋白质的生成之间的中介,它能够接受DNA中的指示,并将其传递给细胞,从而在体内制造特定的蛋白质。
关于mRNA最早的研究可以追溯到上个世纪中叶。在1961年5月13日,包括Sydney Brenner、Francois Jacob以及 Jim Watson在内的九人首次分离得到了mRNA。这一发现,打破了当时人们对遗传物质的传统认知,为几十年后mRNA疫苗在新冠治疗中的大放异彩奠定了基础。
成功分离mRNA后,很快人们就实现了mRNA的体外翻译。并于1976年,成功将核酸分子载入了脂质中,紧接着科学家应用脂质成功将外源性mRNA传递到了宿主细胞。1990年,科研人员首次发现,将体外转录的mRNA(IVTmRNA)注射至小鼠骨骼肌内,可以表达产生相应蛋白质并产生免疫反应。这一结果的发现加快了mRNA治疗的临床前发展,为mRNA作为一种新的药物提供了基础。
现在mRNA已经广泛的应用于临床治疗中,病毒疫苗、蛋白质替代疗法以及癌症的治疗中都有其身影。
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2.载体——脂质纳米粒(LNPs)
mRNA分子必须到达特定的靶细胞,才能产生足够的蛋白,达到预期的治疗效果。但mRNA存在分子量大、带负电无法通过细胞膜的脂质双层、在体内易被先天免疫系统的细胞吞噬以及易被核酸酶降解的问题。因此,它需要一个保驾护航的保镖——载体。
目前已经开发的用于mRNA递送的材料有:脂质、类脂质、聚合物以及蛋白质衍生物等。其中,关于脂质纳米颗粒(LNPs)递送载体的研究相对来说比较成熟,已成功进入临床。
脂质纳米颗粒(LNPs)通常由脂质、磷脂、固醇和脂质修饰物(如PEG等)组成。其中脂质的选择对mRNA的递送起到了关键作用。
(1)阳离子脂质
阳离子脂质,顾名思义即带有正电荷的脂质,其基本结构是一个带正电荷的头基团(亲水基团)连接在一个疏水基团上,头基团一般是带有一个或数个氨基的长链胺类基团,疏水基团则主要有两类∶脂肪酰链和胆固醇环。
研究表明带有正电荷的脂质可与带负电荷的细胞内膜通过静电相互作用,促进脂质颗粒于细胞膜的融合,让mRNA-纳米脂质颗粒更好的进入宿主细胞。
DOTMA(氯化三甲基-2, 3-二油烯氧基丙基铵),一种季铵脂质,已被广泛应用于多种细胞类型的mRNA传递。相较于DOTAP(溴化三甲基-2, 3-二油酰氧基丙基铵)、DC-CHOL(3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇)、DODMA等,DOTMA在拥有更高转染效率的同时细胞毒性也更小。DOTAP是一种生物可降解的DOTMA类似物,也被研究用于mRNA递送。
(2)可电离阳离子脂质
可电离的脂质拥有良好的pH敏感性,在正常生理pH下可电离脂质保持中性,在酸性pH环境中可电离脂质被质子化而带正电荷 。凭借这个特点,可电离脂质很好地实现了体内mRNA的传递,因为中性脂质与细胞阴离子脂质双层膜之间几乎没有相互作用,从而提高了脂质纳米颗粒的生物相容性。而当脂质被困在内涵体中时,环境 pH较低,可促使可电离脂质质子化而带正电,促进mRNA分子完成更好地释放。其中,DODAP和DODMA是第一种用于RNA输送的可电离脂质。
mRNA的其他应用
mRNA新冠疫苗的成功上市及临床使用打开了人们在疾病治疗中的新思路,为一些疾病的治疗提供了新技术。目前,mRNA疗法已经被广泛应用在传染病、癌症以及遗传性疾病等疾病的研究治疗领域中。
传染病:疫苗是控制和根除流行病的最有效的方法。第一个mRNA疫苗就是于1993年由脂质体和编码流感病毒蛋白的mRNA制成的。病毒的变异总是让人们促手不及,而mRNA的特性决定了mRNA可以根据病毒的变异情况,及时研发出对应的疫苗。
癌症:基于mRNA的癌症免疫治疗的研究可以追溯到1995年,科研人员发现注射编码癌胚抗原的mRNA可诱导小鼠的抗原特异性免疫反应。目前很多治疗癌症的脂质纳米颗粒-mRNA疫苗正在临床试验中。
遗传性疾病:遗传性疾病是由遗传性或获得性基因突变引起的,可导致蛋白表达异常。而mRNA正好可以表达不同类型的蛋白质,包括分泌蛋白、细胞内蛋白和跨膜蛋白,所以相比于传统的补充治疗蛋白的疗法,采用基于mRNA的蛋白替代疗法去治疗遗传性疾病有很大的优势。
小 结
随着mRNA新冠疫苗的获批上市,让mRNA 疗法成为了香饽饽。但是客观来讲,如果想要实现更多mRNA产品的临床应用还需要克服不少困难。首当其冲要解决的就是mRNA和其载体的大规模生产和合成以及储存问题。基于最新的稳定性数据,欧洲药品管理局(EMA)批准BNT162b2的储存条件为在−15°C到−25°C存储2周。对储存环境的要求,让mRNA疫苗的生产成本和运输成本远高于普通疫苗。因此,开发不用冷冻就可以长期储存的稳定的mRNA很重要。同样,如果想要在癌症及其他疾病治疗中取得成绩,也需要进一步提高mRNA产品的靶向性,让它直接到达疾病靶点。
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