在对抗疾病的历史进程中，传统药物将“蛋白质”作为药物靶点。然而，人体内许多“致病蛋白”为不可成药靶点，因此许多疾病缺乏有效的治疗手段。为解决这一问题，人们沿着中心法则，利用核酸分子的翻译或调控功能，开发了核酸药物，以解决“不可成药”靶点带来的未被满足的临床需求，有望成为继小分子和抗体药物后的第三类主要药物。近年来，多款重磅核酸药物相续问世，在治疗代谢性疾病和预防传染性疾病方面展现出前所未有的应用价值。《报告》深入分析mRNA和小核酸这两类核酸药物，探讨核酸药物面临的机遇和挑战。

mRNA药物：新冠疫情中大放异彩，未来应用空间广阔

根据药物用途和类型，mRNA药物主要有三大应用方向，包括感染性疾病疫苗（预防性疫苗）、肿瘤治疗（治疗性疫苗）、蛋白替代疗法（治疗性药物）。

目前mRNA技术在预防性疫苗应用上较为突出，其开发速度快，应对突发性流行病学危机优势明显，同时产能爬坡速度极快，批次产量可以达到亿剂。与传统疫苗相比，mRNA疫苗具有优异的免疫激活能力，通过内源性表达抗原蛋白，可以诱导更为广泛有效的细胞免疫及体液免疫反应，产生更高的保护率。数亿剂mRNA新冠疫苗的接种，验证了mRNA技术的安全性和效力。mRNA技术优势明显，将成为新型疫苗开发的重要选择。

由于mRNA分子量大、免疫原性强、容易降解，mRNA药物开发存在较多障碍，为解决这些问题，可对mRNA结构、递送系统以及生产技术三方面进行优化。

mRNA药物的主要递送载体技术包括脂质体纳米颗粒、鱼精蛋白载体、多聚体载体等。目前，脂质体纳米颗粒是应用最为广泛的递送系统。最新一代的可离子化脂质纳米粒颗粒，在低pH值的环境中携带正电荷，与mRNA形成复合体，提高mRNA稳定性，在生理pH值时为中性，这减少了它与血液中细胞的细胞膜之间的相互作用，降低脂质毒性。在被细胞摄入后，内体的酸性环境让它们重新携带正电荷，这可能帮助破坏内体细胞膜的稳定性，促进mRNA从内体的脱离。LNP还携带其它脂质分子，包括磷脂、胆固醇、以及聚乙二醇（PEG），这些脂质分子可以帮助改善LNP的稳定性、递送效率、耐受性和生物分布等重要特征。可离子化LNP缺陷在于其仍然会导致炎症细胞因子的释放，缺乏靶向能力，脂质体的稳定性差。对LNP的安全性和稳定性的不断提升是未来的研究关键。

mRNA疫苗为通用的平台型技术，提供了灵活的、快速的、大规模的、具有成本效益的生产流程，面对新冠大流行威胁时，优势明显。与此同时，根据III期临床结果，mRNA新冠疫苗表现出了优于其他新冠疫苗的保护效力和对免疫系统的激活能力。

2020年是mRNA疫苗突破性的一年，由Pfizer/BioNTech、Moderna分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权。2021年，两款mRNA新冠疫苗全球销售收入高达587亿美元，均远超其他新冠疫苗的销售额。

短期来看，mRNA产品未来市场主要贡献者仍然将是新冠疫苗。除新冠外，在预防性疫苗领域，主要市场机会在于未被满足的免疫需求，如针对Zika、HIV、EBV、RSV等病毒进行开发。

在肿瘤治疗领域，mRNA设计生产快速，在个性化肿瘤疫苗方面存在一定的优势，BioNTech和Moderna均有相应管线进入临床阶段，但在肿瘤疫苗的应用目前仍处于概念验证阶段；在蛋白替代疗法领域，目前仍有关键技术瓶颈，未来需要跨越靶向性差和表达不稳定两大障碍。

小核酸药物：近年来发展迅速，适应症拓展空间大

小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物主要包括siRNA药物和ASO药物。

目前，全球共有14款小核酸药物获批上市（早期3款药物已退市），包括9款ASO药物、4款siRNA药物和1款核酸适配体。小核酸药物经多年发展，重磅产品已出现，其中渤健与Ionis开发的Nusinersen是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021 年全球销售额达19.51亿美元，是目前销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的Inclisiran是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。

小核酸药物的出现，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，与传统药物相比，具有多重优势。

理论上，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括很多传统药物无法成药的靶点。